VI. FORORDNING AV VANDSØTTEVEKSLING

De viktigste parametrene for bly-salt-homeostase er osmotisk trykk, pH og volum av intracellulær og ekstracellulær væske. Endring av disse innstillingene kan endres

AD, acidose eller alkalose, dehydrering og vevsødem. De viktigste hormonene som er involvert i fin regulering av vann-saltbalanse og virker på de distale innviklede tubuli og oppsamler tubuli av nyrene: antidiuretisk hormon (ADH), aldosteron og atriell natriuretisk faktor (PNF).

A. Antidiuretisk hormon

Antidiuretisk hormon (ADH), eller vasopressin, er et peptid med en molekylvekt på ca. 1100 D, inneholdende 9 aminosyrer knyttet til en enkelt disulfidbro.

1. Syntese og sekresjon av antidiuretisk
hormon

ADH syntetiseres i hypothalamusens nevroner som en forløper til preprohormon, som kommer inn i Golgi-apparatet og blir til et prohormon. Som en del av nevrosekretoriske granulater overføres prohormonen til nerveenden av den bakre delen av hypofysen (neurohypophysis). Under transporten av granulene behandles prohormonen, som et resultat av hvilken den er delt inn i et modent hormon og transportproteinet, nevrofysin. Pellets inneholdende modent antidiuretisk hormon og nevrofysin lagres i terminale aksonale forlengelser i hypofysenes bakre lobe, hvorfra de utskilles i blodet med passende stimulering.

Stimuleringen som forårsaker sekresjon av ADH er en økning i konsentrasjonen av natriumioner og en økning i det osmotiske trykket i det ekstracellulære fluidum. Med utilstrekkelig vanninntak, tung svette, eller etter å ha tatt mye salt, registrerer osmororeceptorene av hypothalamus følsomme for osmolaritetsfluktuasjoner en økning i blodets osmotiske trykk. Det er nerveimpulser som overføres til den bakre delen av hypofysen og forårsaker frigivelsen av ADH. ADH-sekresjon oppstår også som respons på signaler fra atriale baroreceptorer. En endring i osmolaritet på bare 1% fører til merkbare endringer i utskillelsen av ADH.

2. Handlingsmekanisme

For ADH er det 2 typer reseptorer: V1 og V2. V reseptorer2, formidle den viktigste fysiologiske effekten av hormonet som er funnet på den basolaterale membranen til cellene i oppsamlingsrørene og de distale tubuli - de viktigste målceller for ADH, som er relativt ugjennomtrengelige for vannmolekyler. I fravær av ADH er urinen ikke konsentrert og kan utskilles i mengder over 20 liter per dag (normen er 1,0-1,5 liter per dag). Binding av ADH til V2 (fig. 11-32) stimulerer adenylatsyklasesystemet og aktivering av proteinkinase A. I sin tur fosforylerer proteinkinase A proteiner som stimulerer ekspresjonen av membranprotein-genet, aquaporin-2. Aquaporin-2 beveger seg til apikalmembranen i oppsamlingskanalene og er innebygd i den, og danner vannkanaler. Dette gir selektiv permeabilitet av cellemembranen til vann som diffunderer fritt inn i cellene i nyrene, og deretter går det inn i interstitialrommet. Siden dette resulterer i reabsorpsjon av vann fra nyrene, og utskillelsen av et lite volum høyt konsentrert urin (antidiurez) kalles hormonet et antidiuretisk hormon.

Type V-reseptorer1 lokalisert i membranene til MMC-fartøyene. Interaksjonen av ADH med reseptoren V1 fører til aktivering av fosfolipase C, som hydrolyserer fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat for å danne inositoltrifosfat og diacylglyserol. Inositoltrifosfat forårsaker frigjøring av Ca 2+ fra ER. Resultatet av virkningen av hormonet gjennom reseptorer V1 er sammentrekningen av glatt muskellag av blodkar. Den vasokonstrictoriske effekten av ADH manifesteres ved høye konsentrasjoner av hormonet. Siden affiniteten av ADH til reseptoren V2 høyere enn V-reseptoren1, når den fysiologiske konsentrasjonen av hormonet i hovedsak manifesteres sin antidiuretiske effekt.

3. diabetes insipidus

En mangel på ADH forårsaket av dysfunksjon av hypofysenes bakre lobe, samt forstyrrelser i det hormonelle signaloverføringssystemet, fører til utvikling av diabetes insipidus. Når dette skjer, er uregulert utskillelse av vann, og den farligste konsekvensen er dehydrering av kroppen.

Under navnet "diabetes insipidus" kombineres sykdommer med forskjellige etiologier. For eksempel,

Fig. 11-32. Den biologiske effekten av ADH i renale tubulære celler. 1 - ADH binder til membranreseptoren V2, forårsaker aktivering av adenylatcyklase (AC) og dannelsen av cAMP; 2 - cAMP aktiverer en proteinkinase som fosforylerer proteiner; 3-fosforylerte proteiner induserer transkripsjon av aquaporin-proteinetet; 4 - aquaporin er innebygd i cellemembranen i nyretubuli.

Hovedårsakene til sentral ikke-diabetes mellitus kan være genetiske defekter i prepro-ADH-syntese i hypothalamus, mangler ved behandling og transport av pro-ADH (arvelig form), samt skade på hypothalamus eller nevrohypofyse (for eksempel som følge av traumatisk hjerneskade, tumor, iskemi). Nephrogenic diabetes insipidus oppstår på grunn av mutasjon av genet for ADH reseptor type V2 (arvelig form), hvorav konsekvensen er at nyrene ikke har evne til å reagere på hormonet. Den viktigste manifestasjonen av diabetes insipidus er hypotonisk polyuria, dvs. utskillelse av store mengder urin med lav densitet. Redusert sekresjon av ADH fører også til økt vannforbruk. Diagnostiske kriterier for diabetes insipidus: alvorlig polyuri (opptil 20 liter per dag, urin tetthet + og høy konsentrasjon av K + i blodplasma. Prostaglandiner påvirker også aldosteronsekresjon,

ACTH. Imidlertid har rennangiotensinsystemet den viktigste effekten på sekretjonen av aldosteron.

Aldosteron har ikke bestemte transportproteiner, men på grunn av svake vekselvirkninger kan det danne komplekser med albumin. Hormonet tas svært raskt i leveren, der det omdannes til tetrahydroaldosteron-3-glukuronid og utskilles i urinen.

1. Virkemekanismen for aldosteron

I målceller interagerer hormonet med reseptorer som kan lokaliseres både i kjernen og i cytosol i cellen. Det resulterende hormonreceptorkomplekset samhandler med en bestemt DNA-region og endrer transkripsjonsraten for bestemte gener. Resultatet av aldosteron er induksjonen av syntesen av: a) Na + transportørerproteiner fra tubulumenet i den renale tubulære epitelcellen; b) Na +, K +, -ATP-ase, som fjerner natriumioner fra cellen i nyretubuli i det ekstracellulære rommet og transporterer kaliumioner fra det ekstracellulære rommet til cellen i nyretubuli; c) transportører av kaliumioner fra renale tubulaceller til primær urin; d) mitokondrie enzymer av CTC, særlig citratsyntase, stimulerer dannelsen av ATP-molekyler, som er nødvendige for den aktive transport av ioner (figur 11-33).

Den overordnede biologiske effekten av aldosteroninducerte proteiner er en økning i reabsorpsjonen av natriumioner i nephron tubuli, noe som medfører en forsinkelse i NaCl i kroppen, og en økning i utskillelsen av kalium.

Fig. 11-33. Virkningsmekanismen for aldosteron. Aldosteron, interaksjon med intracellulære reseptorer og stimulerende proteinsyntese: 1 - øker reabsorpsjonen av Na + fra urin; 2 - induserer syntese av enzymene TsTK, hvis aktivitet sikrer produksjonen av ATP; 3 - aktiverer Na +, K +, -ATP-azu, som opprettholder en lav intracellulær konsentrasjon av natriumioner og en høy konsentrasjon av kaliumioner.

2. Renin-angiotensinsystemets rolle
aldosteron i reguleringen av vann-saltmetabolisme

Hovedmekanismen for regulering av syntesen og utskillelsen av aldosteron er reninangiotensinsystemet.

Renin er et proteolytisk enzym fremstilt av juxtaglomerulære celler plassert langs den terminale delen av de avferente (bringende) arteriolene som er inkludert i nyrene glomeruli (figur 11-34).

Juxtaglomerulære celler er spesielt følsomme for en reduksjon i perfusjonstrykket i nyrene. En reduksjon i blodtrykket (blødning, væsketap, en reduksjon av NaCl-konsentrasjonen) er ledsaget av en dråpe i perfusjonstrykket i glomerulære bringer arteriolene og en tilsvarende stimulering av reninfrigivelse.

Substratet for renin er angiotensinogen. Angiotensinogen - a2-globulin som inneholder mer enn 400 aminosyrerester. Dannelsen av angiotensinogen forekommer i leveren og stimuleres av glukokortikoider og østrogener. Renin hydrolyserer peptidbindingen i angiotensinogenmolekylet og spalter det N-terminale dekapeptidet (angiotensin I), som ikke har noen biologisk aktivitet.

Under virkningen av karbokydipeptidylpeptidase, eller antiotensin-konverterende enzym (ACE), oppdaget i endotelceller, lunger og blodplasma, fjernes 2 aminosyrer fra C-terminalen av angiotensin I og oktapeptidet - angiotensin II dannes.

Angiotensin II ved binding til bestemte reseptorer plassert på overflaten av de glomerulære celler i adrenal cortex

Fig. 11-34. Reninangiotensinaldosteronsystem. Renin, et proteolytisk enzym, katalyserer omdannelsen av angiotensinogen (et glykoprotein) til angiotensin I (dekapeptid). 1 - renin, et proteolytisk enzym, katalyserer omdannelsen av angiotensinogen (gloprotein) til angiotensin I; 2 - angiotensin I omdannes til angiotensin II ved virkningen av ACE, som spalter to aminosyrerester fra dekapeptidet; 3 - angiotensin II stimulerer syntesen og utskillelsen av aldosteron; 4 - Angiotensin II forårsaker innsnevring av karene i perifere arterier; 5 - aldosteron stimulerer Na + reabsorpsjon og K + utskillelse; 6, 7, 8, 9 - inhibering av renin- og aldosteronsekresjon med mekanismen for negativ tilbakemelding. Stiplede linjer - regulering på grunnlag av tilbakemelding.

og MMC, forårsaker en endring i den intracellulære konsentrasjonen av diacylglycerol og inositoltrifosfat. Inositoltrifosfat stimulerer frigjøringen av kalsiumioner fra ER, sammen med hvilken den aktiverer proteinkinase C, og derved medierer den spesifikke biologiske responsen til cellen til virkningen av angiotensin P.

Med deltagelse av aminopeptidaser blir angiotensin II omdannet til angiotensin III, et heptapeptid som utviser aktiviteten av angiotensin II. Imidlertid er plasma heptapeptidkonsentrasjonen 4 ganger mindre enn oktapeptidets, og derfor er de fleste effektene av virkningen av angiotensin P. Videre sammenbrudd av angiotensin II og angiotensin III oppstår ved deltagelse av spesifikke proteaser (angiotensinaser).

Angiotensin II har en stimulerende effekt på produksjonen og utskillelsen av aldosteron av cellene i den glomerulære sone i binyrene, som igjen forårsaker en forsinkelse av natriumioner og vann, som et resultat av hvilket volumet av væske i kroppen gjenopprettes. I tillegg har angiotensin II, som er tilstede i blodet i høye konsentrasjoner, en kraftig vasokonstrictor-effekt og derved øker blodtrykket.

3. Gjenoppretting av blodvolum
under dehydrering

Nedgangen i totalt væskevolum, for eksempel som et resultat av blodtap, med rikelig oppkast, gir diaré frigjøring av renin. Dette bidrar også til reduksjonen av impulser fra baroreceptorene til atria og arteriene som et resultat av en reduksjon av væskens intravaskulære volum. Som et resultat øker produksjonen av angiotensin II, den kraftigste stimulatoren av aldosteronsekresjon. En økning i aldosteronkonsentrasjon i blodet forårsaker en retensjon av natriumioner, som er et signal for osmoreceptorer av hypothalamus og sekresjon fra nerveenden av den fremre hypofysen ADH, og stimulerer reabsorpsjonen av vann fra oppsamlingsrørene. Angiotensin II, som har en sterk vasokonstrictor effekt, øker blodtrykket og øker dessuten tørsten. Vannet som kommer fra å drikke i større grad enn det normalt gjør, er beholdt i kroppen. En økning i væskevolumet, samt en økning i blodtrykket, fører til eliminering av stimulansen som forårsaket aktiveringen av reninangiotensinsystemet, sekretjonen av aldosteron og gjenoppretting av blodvolum (figur 11-35).

4. Hyperaldostertonm

Hyperaldosteronisme - en sykdom forårsaket av hypersekretjonen av aldosteron ved binyrene. Årsaken til primær hyperaldosteronisme (Cohns syndrom) hos ca 80% av pasientene er adrenal adenom, i andre tilfeller - diffus hypertrofi av de glomerulære celler som produserer aldosteron. Ved primær hyperaldosteronisme øker et overskudd av aldosteron natriumreabsorpsjonen i nyrene. Øk konsentrasjonen av Na + i plasma tjener som et stimulus for sekresjon av ADH og vannretensjon av nyrene. I tillegg er utskillelsen av kalium-, magnesium- og protonioner forbedret. Som et resultat av dette utvikler hypernatremi, og forårsaker spesielt hypertensjon, hyper-volemia og ødem, samt hypokalemi, som fører til muskelsvikt, magnesiummangel og lett metabolsk alkalose.

Sekundær hyper aldosteronisme er mye mer vanlig enn primær, og kan være forbundet med en rekke tilstander (for eksempel hjertesvikt, kronisk nyresykdom, og også en reninsekreterende tumorforlenget blodtilførsel). Hos pasienter med sekundær hyperaldosteronisme observeres et økt nivå av renin og angiotensin II hos pasienter som stimulerer binyrene til å produsere og utskille en overflødig mengde aldosteron. Kliniske symptomer er mindre uttalt enn i primær aldosteronyse. Samtidig bestemmelse av aldosteronkonsentrasjon og reninaktivitet i plasma tillater endelig å differensiere den primære (reninaktiviteten i plasma er redusert) og den sekundære (reninaktiviteten i plasma økes) hyper aldosteronisme.

B. Atriell natriuretisk faktor (PNP)

Det er et peptid som inneholder 28 aminosyrer med en enkelt disulfidbro. PNP syntetiseres hovedsakelig i atriale kardiomyocytter, og lagres som et prepro-hormon bestående av 126 aminosyrerester.

Fig. 11-35. Ordningen om gjenvinning av blodvolum under blodtap og dehydrering. 1 - en reduksjon av væskevolumet og en reduksjon av blodtrykket aktiverer reninangiotensinaldosteronsystemet; 2 - angiotensin II forårsaker vasokonstriksjon, som er et nødtiltak for å opprettholde blodtrykket; 3 - aldosteron stimulerer natriumretensjon, noe som resulterer i at vasopressin frigjøres og vannreabsorpsjonen økes; 4 - angiotensin II forårsaker også tørst, noe som bidrar til økning i kroppsvæsker.

Hovedfaktoren som regulerer sekretjonen av atriell natriuretisk faktor er en økning i blodtrykket. Andre sekresjonsstimuli er en økning i osmolaritet i plasma, økning i hjertefrekvensen, økt nivå av katecholaminer og glukokortikoider i blodet.

Hovedmålceller av PNP er nyrene, perifere arterier. I nyrene stimulerer PNP utvidelsen av de bringer arteriolene, økt nyreblodstrøm, økt filtreringshastighet og utskillelse av natriumioner. I perifere arterier reduserer PNP glatt muskelton og utvider derfor arteriolene (figur 11-36). Således er den totale effekten av PNP en økning i utskillelsen av Na + og en reduksjon av blodtrykket.

PNP-signalmekanismen inkluderer ikke G-proteinaktivering. PNP-reseptoren har en domenestruktur: et ligandbindende domene,

lokalisert i det ekstracellulære rommet, og ett domene gjennomsyrer membranen og har guanylat-syklaseaktivitet. I fravær av PNP er dets reseptor i den fosforylerte tilstand og er inaktiv. Bindingen av PNP til reseptoren forårsaker konformasjonsendringer og en økning i guanylat-syklaseaktiviteten av reseptoren. Som et resultat blir GTP omdannet til cyklisk GMP (cGMP), som aktiverer proteinkinase G (se avsnitt 5).

PNP regnes vanligvis som en fysiologisk antagonist av angiotensin II, fordi det ikke er en innsnevring av fartøyets lumen og natriumretensjon, men tvert imot utvidelse av karene og en økning i nyresekretjon av salt.

Antidiuretisk hormon (vasopressin)

struktur

Det er et peptid som omfatter 9 aminosyrer, med en halveringstid på 2-4 minutter.

syntese

Det utføres i hypotalamusens supraoptiske og paraventrikulære kjerner. Herfra til utsendelsespunktet (bakre hule i hypofysen) blir vasopressin sendt i form av prohormon, bestående av to deler - den faktiske ADH og nevrofysin. Under transport foregår behandling - hydrolyse av proAHD til det modne hormonet og nevrofysinproteinet.

Regulering av syntese og sekresjon

Reduser: etanol, glukokortikoider.

aktivere:

  • stimulering av osmoreceptorer i hypothalamus og i portalens vene på grunn av økning i osmolaritet i plasma under dehydrering, nyre- eller leverinsuffisiens og akkumulering av osmotisk aktive stoffer (glukose),
  • aktivering av hjertet og karoten sinus baroreceptorer med en reduksjon av blodvolum i blodet (blodtap, dehydrering),
  • emosjonell og fysisk stress
  • nikotin, angiotensin II, interleukin 6, morfin, acetylkolin,
Regulering av sekresjon og effekter av antidiuretisk hormon

Handlingsmekanisme

Avhenger av reseptorene:

1. Kalsiumfosfolipidmekanisme, konjugert

  • med v1-glatte muskelreseptorer av arterioler, lever, blodplater,
  • med v3-reseptorer av adenohypophysis og hjernestrukturer.

2. Adenylat-syklasemekanisme - med V2-nyre-tubulære reseptorer.

Mål og effekter

nyrer

Øker resabsorpsjonen av vann i epitelceller i de distale tubulatene og oppsamlingsrørene, på grunn av "plassering" på membranet av transportproteiner for vann - aquaporiner:

  • gjennom adenylat-syklasemekanismen forårsaker fosforylering av aquaporinmolekyler (type 2, bare AQP2), deres interaksjon med mikrotubuleproteiner og innsetting av aquaporiner i den apikale membranen ved eksocytose,
  • ved samme mekanisme stimulerer syntesen av aquaporins de novo.
Vaskulært system

Opprettholder stabilt blodtrykk ved å stimulere vaskulær tone:

  • øker tonen i vaskulær glatt muskel i huden, skjelettmuskulaturen og myokardiet (i mindre grad),
  • øker følsomheten til mekanoreceptorene i karoten sinus for endringer i blodtrykk,

Andre effekter

Metabolske effekter

For mye av vasopressin i blodet:

  • i sultne dyr i leveren aktiveres glykogenolyse, noe som forårsaker utslipp av glukose i blodet,
  • i fedre dyr i leveren stimulerer glykolyse, som her er begynnelsen på syntesen av TAG og kolesterol,
  • forbedrer sekresjonen av glukagon,
  • senker lipolytisk effekt av katekolaminer i fettvev,
  • forbedrer sekresjonen av ACTH og derfor syntesen av glukokortikoider.

Generelt er effekten av vasopressin på kroppens hormonelle og metabolske status redusert til hyperglykemi og lipidakkumulering.

hjernen
  • deltar i minnemekanismer og atferdsaspekter av stress,
  • i V3-reseptorer i kortikotrofer stimulerer sekretjonen av ACTH og prolaktin,
  • øker smertens terskel av følsomhet,
  • En økning i vasopressinkonsentrasjon og ubalanse av vasopressin / oksytocin er observert i depresjon, angst, skizofreni, autisme og personlighetsforstyrrelser. I forsøket forårsaker vasopressin aggressiv oppførsel og angst hos rotter.
Bone vev

Den støtter fornyelse av strukturer og beinmineralisering, og øker aktiviteten til både osteoklaster og osteoklaster.

Vaskulært system

Påvirker hemostase generelt, øker blodviskositeten:

  • i endotelet forårsaker dannelsen av von Willebrand-faktor, antihemofil globulin A (koagulasjonsfaktor VIII) og vevsplasminogenaktivator (t-PA),
  • i leveren øker også syntesen av koagulasjonsfaktor VIII,
  • forbedrer aggregering og degranulering av blodplater.

patologi

hypofunksjon

Manifisert i form av diabetes insipidus (diabetes insipidus - smakløs diabetes), hyppigheten på ca 0,5% av alle endokrine sykdommer. Manifisert av et stort volum urin opptil 8 l / dag, tørst og polydipsi, tørr hud og slimhinner, sløvhet, irritabilitet.

Det er ulike årsaker til hypofunksjon:

1. Primær diabetes insipidus - ADH-mangel i strid med syntesen eller skade på hypotalamus-hypofysen (frakturer, infeksjoner, svulster);

2. Nephrogenic diabetes insipidus:

  • arvelig - et brudd på mottak av ADH i nyrene,
  • oppnådd - nyresykdom, skade på tubuli med litiumsalter ved behandling av pasienter med psykose.

3. Progestin (under graviditet) - Økt oppløsning av vasopressin argininaminopeptidase placenta.

4. Funksjonell - en midlertidig (hos barn under ett år gammel) øker aktiviteten av fosfodiesterase i nyrene, noe som fører til brudd på virkningen av vasopressin.

hyper

Syndrom av utilstrekkelig sekresjon - i dannelsen av hormonet ved eventuelle svulster, med hjernesykdommer. Det er fare for vannforgiftning og fortyndingshyponatremi.

Antidiuretisk hormon

Antidiuretisk hormon (ADH), eller vasopressin, er et peptid med en molekylvekt på ca. 1100 D, inneholdende 9 aminosyrer knyttet til en enkelt disulfidbro.

Syntese og sekresjon av antidiuretisk hormon. ADH syntetiseres i hypothalamusens nevroner som en forløper til preprohormon, som kommer inn i Golgi-apparatet og blir til et prohormon. Som en del av nevrosekretoriske granulater overføres prohormonen til nerveenden av den bakre delen av hypofysen (neurohypophysis). Under transporten av granulene behandles prohormonen, som et resultat av hvilken den er delt inn i et modent hormon og transportproteinet, nevrofysin. Pellets inneholdende modent antidiuretisk hormon og nevrofysin lagres i terminale aksonale forlengelser i hypofysenes bakre lobe, hvorfra de utskilles i blodet med passende stimulering. Stimuleringen som forårsaker sekresjon av ADH er en økning i konsentrasjonen av natriumioner og en økning i det osmotiske trykket i det ekstracellulære fluidum. Med utilstrekkelig vanninntak, tung svette, eller etter å ha tatt mye salt, registrerer osmororeceptorene av hypothalamus følsomme for osmolaritetsfluktuasjoner en økning i blodets osmotiske trykk. Det er nerveimpulser som overføres til den bakre delen av hypofysen og forårsaker frigivelsen av ADH. ADH-sekresjon oppstår også som respons på signaler fra atriale baroreceptorer. En endring i osmolaritet på bare 1% fører til merkbare endringer i utskillelsen av ADH.

Virkningsmekanismen. For ADH er det 2 typer reseptorer: V1 og V2. V reseptorer2, formidle den viktigste fysiologiske effekten av hormonet som er funnet på den basolaterale membranen til cellene i oppsamlingsrørene og de distale tubuli - de viktigste målceller for ADH, som er relativt ugjennomtrengelige for vannmolekyler. I fravær av ADH er urinen ikke konsentrert og kan utskilles i mengder over 20 liter per dag (normen er 1,0-1,5 liter per dag). Binding av ADH til V2 stimulerer adenylat-syklasesystemet og aktivering av proteinkinase A. I sin tur fosforylerer proteinkinase A proteiner som stimulerer ekspresjonen av membranprotein-genet, aquaporin-2. Aquaporin-2 beveger seg til apikalmembranen i oppsamlingskanalene og er innebygd i den, og danner vannkanaler. Dette gir selektiv permeabilitet av cellemembranen til vann som diffunderer fritt inn i cellene i nyrene, og deretter går det inn i interstitialrommet. Siden dette resulterer i reabsorpsjon av vann fra nyrene, og utskillelsen av et lite volum høyt konsentrert urin (antidiurez) kalles hormonet et antidiuretisk hormon.

Skriv reseptorer V1 lokalisert i membranene til MMC-fartøyene. Interaksjonen av ADH med reseptoren V1 fører til aktivering av fosfolipase C, som hydrolyserer fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat for å danne inositoltrifosfat og diacylglyserol. Inositoltrifosfat forårsaker frigjøring av Ca 2+ fra ER. Resultatet av virkningen av hormonet gjennom reseptorer V1 er sammentrekningen av glatt muskellag av blodkar. Den vasokonstrictoriske effekten av ADH manifesteres ved høye konsentrasjoner av hormonet. Siden affiniteten av ADH til reseptoren V2 høyere enn V-reseptoren1, når den fysiologiske konsentrasjonen av hormonet i hovedsak manifesteres sin antidiuretiske effekt.

aldosteron

Aldosteron er det mest aktive mineralokortikosteroidet, syntetisert i binyrene fra kolesterol.

Syntese og sekresjonaldosteron i den glomerulære sone stimuleres direkte av en lav konsentrasjon av Na + og en høy konsentrasjon av K + i blodplasmaet. Prostaglandiner, ACTH, påvirker også sekretjonen av aldosteron. Imidlertid har rennangiotensinsystemet den viktigste effekten på sekretjonen av aldosteron. Aldosteron har ikke bestemte transportproteiner, men på grunn av svake vekselvirkninger kan det danne komplekser med albumin. Hormonet tas svært raskt i leveren, der det omdannes til tetrahydroaldosteron-3-glukuronid og utskilles i urinen.

Virkningsmekanisme for aldosteron. I målceller interagerer hormonet med reseptorer som kan lokaliseres både i kjernen og i cytosol i cellen. Det resulterende hormonreceptorkomplekset samhandler med en bestemt DNA-region og endrer transkripsjonsraten for bestemte gener. Resultatet av aldosteron er induksjonen av syntesen av: a) Na + transportørerproteiner fra tubulumenet i den renale tubulære epitelcellen; b) Na +, K +, -ATP-ase, som fjerner natriumioner fra cellen i nyretubuli i det ekstracellulære rommet og transporterer kaliumioner fra det ekstracellulære rommet til cellen i nyretubuli; c) transportører av kaliumioner fra renale tubulaceller til primær urin; d) mitokondrie enzymer av CTC, særlig citratsyntase, stimulerende dannelsen av ATP-molekyler, som er nødvendig for den aktive transport av ioner. Den overordnede biologiske effekten av aldosteroninducerte proteiner er en økning i reabsorpsjonen av natriumioner i nephron tubuli, noe som medfører en forsinkelse i NaCl i kroppen, og en økning i utskillelsen av kalium.

124. Renin-angiotensin-aldosteronsystem. Biokjemiske mekanismer for nyrehypertensjon, ødem, dehydrering.

Hovedmekanismen for regulering av syntese og sekresjon av aldosteron er renin-angiotensinsystemet.

renin - proteolytisk enzym fremstilt av juxtaglomerulære celler plassert langs den terminale delen av de avferente (bringe) arterioler som er inkludert i nyrene glomeruli. Juxtaglomerulære celler er spesielt følsomme for en reduksjon i perfusjonstrykket i nyrene. En reduksjon i blodtrykket (blødning, væsketap, en reduksjon av NaCl-konsentrasjonen) er ledsaget av en dråpe i perfusjonstrykket i glomerulære bringer arteriolene og en tilsvarende stimulering av reninfrigivelse. Substratet for renin er angiotensinogen. Angiotensinogen - a2-globulin som inneholder mer enn 400 aminosyrerester. Dannelsen av angiotensinogen forekommer i leveren og stimuleres av glukokortikoider og østrogener. Renin hydrolyserer peptidbinding i molekyl angiotensinogen og klipper det N-terminale dekapeptidet (angiotensin I), uten biologisk aktivitet. Under virkningen av karbokydipeptidylpeptidase, eller antiotensin-konverterende enzym (ACE), oppdaget i endotelceller, lunger og blodplasma, blir 2 aminosyrer fjernet fra C-terminalen av angiotensin I og oktapeptid dannes - angiotensin II. Angiotensin II, bindende til bestemte reseptorer lokalisert på overflaten av de glomerulære celler i binyrene og MMC, forårsaker en endring i den intracellulære konsentrasjonen av diacylglyserol og inositoltrifosfat. Inositoltrifosfat stimulerer frigjøringen av kalsiumioner fra ER, sammen med hvilken den aktiverer proteinkinase C, og derved medierer den spesifikke biologiske responsen til cellen til virkningen av angiotensin II. Med deltagelse av aminopeptidaser blir angiotensin II til angiotensin III - heptapeptid som utviser angiotensin II-aktivitet. Imidlertid er plasma heptapeptidkonsentrasjonen 4 ganger mindre enn oktapeptidets, og derfor er de fleste effektene av virkningen av angiotensin P. Videre sammenbrudd av angiotensin II og angiotensin III oppstår ved deltagelse av spesifikke proteaser (angiotensinaser). Angiotensin II har en stimulerende effekt på produksjonen og utskillelsen av aldosteron av cellene i den glomerulære sone i binyrene, som igjen forårsaker en forsinkelse av natriumioner og vann, som et resultat av hvilket volumet av væske i kroppen gjenopprettes. I tillegg har angiotensin II, som er tilstede i blodet i høye konsentrasjoner, en kraftig vasokonstrictor-effekt og derved øker blodtrykket.

hyperaldosteronisme - en sykdom forårsaket av hypersekresjon av aldosteron ved binyrene. Årsaken til primær hyperaldosteronisme (Cohns syndrom) hos ca 80% av pasientene er adrenal adenom, i andre tilfeller - diffus hypertrofi av de glomerulære celler som produserer aldosteron. Ved primær hyperaldosteronisme øker et overskudd av aldosteron natriumreabsorpsjonen i nyrene. Øk konsentrasjonen av Na + i plasma tjener som et stimulus for sekresjon av ADH og vannretensjon av nyrene. I tillegg er utskillelsen av kalium-, magnesium- og protonioner forbedret. Som et resultat av dette utvikler hypernatremi, og forårsaker spesielt hypertensjon, hyper-volemia og ødem, samt hypokalemi, som fører til muskelsvikt, magnesiummangel og lett metabolsk alkalose.

Sekundær hyper aldosteronismeDet er mye mer vanlig enn primær, og kan være forbundet med en rekke tilstander (for eksempel hjertesvikt, kronisk nyresykdom, og også ledsaget av forstyrrelser i blodtilførselen av svulsten, utskillende renin). Hos pasienter med sekundær hyperaldosteronisme observeres et økt nivå av renin og angiotensin II hos pasienter som stimulerer binyrene til å produsere og utskille en overflødig mengde aldosteron. Kliniske symptomer er mindre uttalt enn i primær aldosteronyse. Samtidig bestemmelse av aldosteronkonsentrasjon og reninaktivitet i plasma tillater endelig å differensiere den primære (reninaktiviteten i plasma er redusert) og den sekundære (reninaktiviteten i plasma økes) hyper aldosteronisme.

125. Rolle hormoner i reguleringen av kalsium og fosfat metabolisme (parathyroid hormon, calcitonin). Årsaker og manifestasjoner av hypo- og hyperparathyroidisme.

De viktigste regulatorene for Ca 2+ metabolisme i blodet er parathyroidhormon, kalsitriol og kalsitonin.

parathyroideahormon

Parathyroidhormon (PTH) er et enkeltstrenget polypeptid bestående av 84 aminosyrerester (ca. 9,5 kD), som er rettet mot å øke konsentrasjonen av kalsiumioner og redusere konsentrasjonen av fosfat i blodplasma.

Syntese og sekresjon av PTH.PTH syntetiseres i parathyroidkjertlene i form av en forløper - preprohormon, som inneholder 115 aminosyrerester. Under overføringen til ER blir en signalpeptid som inneholder 25 aminosyrerester spaltet fra preprohormonet. Det resulterende prohormonet blir transportert til Golgi-apparatet, hvor forløperen omdannes til et modent hormon som omfatter 84 aminosyrerester (PTH1-84). Parathyroidhormon er pakket og lagret i sekretoriske granuler (vesikler). Intakt parathyroidhormon kan deles inn i korte peptider: N-terminale, C-terminale og midtre fragmenter. N-terminale peptider som inneholder 34 aminosyrerester har full biologisk aktivitet og utskilles av kjertlene sammen med det modne parathyroidhormonet. Det er det N-terminale peptid som er ansvarlig for binding til reseptorer på målceller. Rollen til det C-terminale fragmentet er ikke nøyaktig etablert. Hastigheten av nedbrytning av hormonet reduseres med en lav konsentrasjon av kalsiumioner og øker hvis konsentrasjonen av kalsiumioner er høy. Sekretisjonen av PTH reguleres av nivået av kalsiumioner i plasmaet: hormonet utskilles som følge av en reduksjon av kalsiumkonsentrasjonen i blodet.

Rollen av parathyroidhormon i reguleringen av kalsium- og fosfatmetabolisme. Målorganene til PTH er bein og nyrer. I celler i nyrene og benvevet er det spesifiserte reseptorer som interagerer med parathyroidhormon, noe som resulterer i en kaskade av hendelser, som fører til aktivering av adenylatcyklase. Inne i cellen øker konsentrasjonen av cAMP-molekyler, hvis virkning stimulerer mobiliseringen av kalsiumioner fra intracellulære butikker. Kalsiumioner aktiverer kinaser som fosforylerer spesifikke proteiner som induserer transkripsjon av bestemte gener. I bindevev er PTH-reseptorer lokalisert på osteoblaster og osteocytter, men ikke funnet på osteoklaster. Når parathyroidhormon er bundet til målcelle-reseptorer, begynner osteoblaster å sterkt secretere insulinlignende vekstfaktor 1 og cytokiner. Disse stoffene stimulerer den metabolske aktiviteten til osteoklaster. Spesielt akselererer dannelsen av enzymer, slik som alkalisk fosfatase og kollagenase, som påvirker komponentene i benmatrisen, dens dekomponering, hvilket resulterer i mobilisering av Ca2 + og fosfater fra beinet til det ekstracellulære fluidum. I nyrene stimulerer PTH kalsiumreabsorpsjonen i distale innviklede tubuli og derved reduserer kalsiumutskillelsen i urinen, reduserer reabsorpsjonen av fosfater. I tillegg fremkaller parathyroidhormon syntesen av kalsitriol (1,25 (OH)2D3), noe som forbedrer absorpsjonen av kalsium i tarmen. Parathyroidhormon gjenoppretter således det normale nivået av kalsiumioner i det ekstracellulære væsken både ved direkte virkning på bein og nyrer, og ved å indirekte (gjennom stimulering av kalsitriolsyntese) på tarmslimhinnen øker i dette tilfellet effektiviteten av Ca 2+ absorpsjon i tarmen. Ved å redusere reabsorpsjonen av fosfat fra nyrene, bidrar parathyroidhormon til å redusere konsentrasjonen av fosfat i det ekstracellulære væsken.

calcitonin - et polypeptid bestående av 32 aminosyrerester med en disulfidbinding. Hormonet utskilles av parafollikulære K-celler i skjoldbruskkjertelen eller C-celler av parathyroidkjertlene i form av et høymolekylært forløperprotein. Kalsitoninsekresjon øker med økende Ca 2+ konsentrasjon og avtar med redusert Ca 2+ konsentrasjon i blodet. Calcitonin er en parathyroidhormonantagonist. Det hemmer frigjøringen av Ca 2+ fra beinet, og reduserer aktiviteten til osteoklastene. I tillegg undertrykker kalsitonin tubulær reabsorpsjon av kalsiumioner i nyrene, og stimulerer dermed utskillelsen av nyrene i urinen. Graden av kalsitoninsekresjon hos kvinner er sterkt avhengig av nivået av østrogen. Med mangel på østrogen reduseres kalsitoninsekresjonen. Dette fører til akselerasjon av mobilisering av kalsium fra beinvev, noe som fører til utvikling av osteoporose.

Hyperparatyreoidisme.Ved primær hyperparathyroidisme brytes mekanismen for å undertrykke sekretjonen av parathormon som respons på hyperkalsemi. Denne sykdommen forekommer med en frekvens på 1: 1000. Årsakene kan være en parathyroid tumor (80%) eller diffus hyperplasi av kjertlene, i noen tilfeller paratyreoid kreft (mindre enn 2%). Overdreven sekresjon av parathyroidhormon fører til økt mobilisering av kalsium og fosfat fra beinvev, økt kalsiumreabsorpsjon og utskillelse av fosfat i nyrene. Som en konsekvens oppstår hyperkalsemi, noe som kan føre til en reduksjon i nevromuskulær spenning og muskulær hypotensjon. Pasienter utvikler generell og muskelsvikt, tretthet og smerte i visse muskelgrupper, og risikoen for brudd på ryggraden, lårbenet og underarmbenet øker. En økning i konsentrasjonen av fosfat og kalsiumioner i nyretubuli kan forårsake dannelse av nyrestein og føre til hyperfosfati og hypofosfatemi. Sekundær hyperparathyroidismeforekommer ved kronisk nyresvikt og vitamin D-mangel3 og er ledsaget av hypokalcemi, hovedsakelig knyttet til nedsatt kalsiumabsorpsjon i tarmen på grunn av undertrykkelse av kalsitrioldannelse av de berørte nyrene. I dette tilfellet øker utskillelsen av parathyroidhormon. Et forhøyet nivå av parathyroidhormon kan imidlertid ikke normalisere konsentrasjonen av kalsiumioner i blodplasmaet på grunn av en forstyrrelse i syntesen av kalsitriol og en reduksjon i absorpsjon av kalsium i tarmen. Sammen med hypokalsemi, observeres hyperfostatemi ofte. Pasienter utvikler skjelettskader (osteoporose) på grunn av økt kalsiummobilisering fra beinvev. I enkelte tilfeller (med utvikling av adenom eller hyperplasi av parathyroidkjertlene) kompenserer autonom hypersekresjon av parathyroidhormon for hypokalcemi og fører til hyperkalsemi (tertiær hyperparathyroidisme).

hypoparathyroidism.Hovedsymptomet av hypoparathyroidisme på grunn av mangel på parathyroid kjertler er hypokalsemi. Å senke konsentrasjonen av kalsiumioner i blodet kan forårsake nevrologiske, oftalmologiske og kardiovaskulære sykdommer, samt skade på bindevevet. En økning i nevromuskulær ledning, angrep av tonisk krampe, kramper av respiratoriske muskler og diafragma og laryngospasme er notert hos en pasient med hypoparathi-rheose.

126. Struktur, biosyntese og virkningsmekanisme av kalsitriol. Årsaker og manifestasjon av rickets

kalsitriol

Som andre steroidhormoner syntetiseres kalsitriol fra kolesterol. Hensikten med hormonet er å øke konsentrasjonen av kalsium i blodplasmaet.

Struktur og syntese av kalsitriol.I huden på 7-dehydrokolesterol (provitamin D3) blir til umiddelbar forløper for kalsitriol - cholecalciferol (vitamin D3). I løpet av denne ikke-enzymatiske reaksjonen, under påvirkning av UV-stråling, er bindingen mellom niende og tiende karbonatomer i kolesterolmolekylet brutt, ring B åpnes og kolekalciferol dannes. Slik dannes en stor del av vitamin D i menneskekroppen.3, Men en liten del kommer fra mat og absorberes i tynntarmen sammen med andre fettløselige vitaminer. I epidermis binder cholecalciferol til et spesifikt vitamin D-bindende protein (transcalciferin), går inn i blodet og overføres til leveren, hvor hydroksylering skjer ved det 25. karbonatom for å danne kalsidiol [25-hydroksykolecalciferol, 25 (OH) D3]. I et kompleks med vitamin D-bindende protein transporteres kalsidiol til nyrene og hydroksyleres ved det første karbonatomet for å danne kalsitriol [1,25 (OH)2D3]. Det er 1,25 (OH)2D3 er en aktiv form for vitamin D3. Hydroksylering som forekommer i nyrene, er den hastighetsbegrensende fasen. Denne reaksjonen katalyseres av mitokondrienzym-la-hydroksylasen. Parathyroidhormon induserer la-hydroksylase, og stimulerer dermed syntesen av 1,25 (OH)2D3. Den lave konsentrasjonen av fosfater og Ca 2 + -ioner i blodet akselererer også syntesen av kalsitriol, og kalsiumioner virker indirekte gjennom parathyroidhormon. Med hyperkalcemi reduseres aktiviteten av la-hydroksylase, men aktiviteten av 24a-hydroksylase øker. I dette tilfellet øker produksjonen av metabolitten 24,25 (OH)2D3, som muligens har biologisk aktivitet, men dens rolle har ikke blitt endelig avklart.

Virkningsmekanismen av kalsitriol Calcitriol har effekter på tynntarm, nyrer og bein. Som andre steroidhormoner binder kalsitriol til den intracellulære reseptoren av målcellen. Et hormonreceptor-kompleks dannes, som interagerer med kromatin og induserer transkripsjon av strukturgener, som et resultat av hvilke proteiner som medierer virkningen av kalsitriol syntetiseres. I tarmceller inducerer kalsitriol syntesen av Ca 2+ overføringsproteiner som sikrer absorpsjon av kalsium- og fosfationer fra tarmhulen til tarmepitelcellen og videre transport fra cellen til blodet, hvorved konsentrasjonen av kalsiumioner i det ekstracellulære fluidet opprettholdes nødvendig for mineralisering av den organiske matrisen av benvev. I nyrene stimulerer kalsitriol reabsorpsjonen av kalsium og fosfationer. Med mangel på kalsitriol forstyrres dannelsen av amorf kalsiumfosfat og hydroksyapatittkrystaller i den organiske matrisen av beinvev, noe som fører til utvikling av rickets og osteomalacia. Det ble også funnet at kalsitriol ved lave konsentrasjoner av kalsiumioner fremmer kalsiummobilisering fra beinvev.

Rickets - barndoms sykdom assosiert med utilstrekkelig mineralisering av beinvev. Forringet benmineralisering er en konsekvens av kalsiummangel. Rickets kan være forårsaket av følgende grunner: mangel på vitamin D3 i kostholdet, et brudd på absorpsjonen av vitamin D3 i tynntarm, reduksjon i syntesen av kalsitriGol-forløpere på grunn av utilstrekkelig tid i solen, mangel på 1a-hydroksylase, defekt av kalsitriolreseptorer i målceller. Alt dette medfører en reduksjon i kalsiumabsorpsjon i tarmen og en reduksjon i konsentrasjonen i blodet, stimulering av parathyroidhormonsekresjon og følgelig mobilisering av kalsiumioner fra benet. Når rickets påvirker bein av skallen; brystet sammen med brystbenet stikker ut; rørformede bein og ledd i hender og føtter deformeres; magen øker og stikker ut; Motorutviklingen er forsinket. De viktigste måtene å forhindre rickets - riktig ernæring og tilstrekkelig isolasjon.

127. Struktur og sekresjon av kortikosteroider. Endringer i katabolisme med hypo- og hyperkortisme.

Binyrebarkhormoner (kardikosteroider).I binyrene blir mer enn 40 forskjellige steroider syntetisert, forskjellig i struktur og biologisk aktivitet. Biologisk aktive kortikosteroider kombineres i 3 hovedklasser, avhengig av deres dominerende virkning.

glukokortikoider,C21-Steroider spiller en viktig rolle i å tilpasse seg stress. De har en rekke effekter, men det viktigste er stimuleringen av glukoneogenese. Den viktigste humane glukokortikoiden er cortizol.

mineralocorticoid,C21-Steroider kreves for å opprettholde nivået av Na + og K +. Det mest aktive hormonet i denne klassen er aldosteron.

androgener - C19-steroider. I adrenal cortex dannes forløperne av androgener, hvorav de mest aktive er dehydroepiandrosteron (DEA) og den svakere androstenedion. Den kraftigste adrenal androgen testosteron syntetiseres i binyrene i små mengder. Disse steroider omdannes til mer aktive androgener utenfor binyrene. Testosteron i små mengder kan forvandle binyrene til østradiol. Men normalt spiller ikke produksjonen av disse hormonene av binyrene en betydelig rolle.

Biosyntese og metabolisme av kortikosteroider. Den vanlige forløperen til kortikosteroider er kolesterol. I mitokondrier omdannes kolesterol til pregnenolon med deltagelse av hydroksylase, som tilhører gruppen av cytokromer P450. Cytokrom P450, spalting av sidekjeden, lokalisert i den indre mitokondriske membranen. Kolesterol-sidekjedespaltning innebærer 2 hydroksyleringsreaksjoner: en av C-atom22, andre - på20. Etterfølgende spaltning av seks-karbonfragmentet fører til dannelsen av C21-steroid - pregnenolon. Videre transformering av pregnenolon forekommer under virkningen av forskjellige hydroksylaser med deltakelse av molekylært oksygen og NADPH, samt dehydrogenaser, isomeraser og lyaser. Disse enzymene har forskjellige intra- og intercellulære lkkalizatsiya. I binyrene er det 3 typer celler som danner 3 lag, eller soner: glomerulær, bunt og mesh. Hva slags steroid vil være sluttproduktet, avhenger av settet av enzymer i cellen og sekvensen av hydroksyleringsreaksjoner. For eksempel er enzymene som er nødvendige for syntesen av aldosteron, bare tilstede i cellene i den glomerulære sonen, og enzymer for syntese av glukokortikoider og androgener er lokalisert i bunt- og retikulære soner.

Kortisolbiosyntesevei.Kortisol syntetiseres fra kolesterol, som hovedsakelig kommer fra blodet i sammensetningen av LDL eller syntetiseres i celler fra acetyl-CoA. En signifikant del av kolesterolestere akkumulerer i cytosol av celler i lipiddråper. Under påvirkning av ACTH aktiveres spesifikk esterase, og gratis kolesterol transporteres til mitokondrier.

Syntese av kortisol begynner med omdannelse av pregnenolon til progesteron. Denne reaksjonen finner sted i cytosol av cellene i strålezonen i binyrene, hvor pregnenolon transporteres fra mitokondriene. Reaksjonen katalyseres av 3-p-hydroksysteroid dehydrogenase. I membranene til ER med deltakelse av 17-a-hydroksylase, forekommer hydroksylering av progesteron i C17 med dannelsen av 17-hydroksyprogesteron. Det samme enzymet katalyserer omdannelsen av pregnenolon til 17-hydroksypregnenolon, hvorav, med deltagelse av 17,20-lyase, kan en to-karbon sidekjede splittes for å danne C19-steroid-dehydroepiandrosteron. 17-hydroksyprogesteron er forløperen av kortisol, og dehydroepiandrosteron er forløperen av androgener. Deretter blir 17-OH-progesteron hydroksylert med 21-hydroksylase (P450-C21), lokalisert i membranen til ER, og blir til 11-deoksykortisol, som overføres til den indre membran av mitokondrier, hvor den er hydroksylert med deltagelse av cytokrom P450 c11 med dannelsen av kortisol. Syntesehastigheten og utskillelsen av kortisol stimuleres som respons på stress, traumer, infeksjoner, en reduksjon i konsentrasjonen av glukose i blodet. En økning i kortisolkonsentrasjonen hemmer syntesen av kortikoliberin og ACTH via en negativ tilbakemeldingsmekanisme.

Sintezmineralokortikoidovi cellene i den glomerulære sonen, begynner adrenal cortex også med omdannelse av kolesterol til pregnenolon og deretter inn i progesteron. Progesteron er hydroksylert ved begynnelsen av C21 med dannelsen av 11-deoksykortikosteron. Følgende hydroksylering skjer ved C11, som fører til dannelsen av kortikosteron, som har mild glukokortikoid og mineralokortikoid aktivitet. I cellene i den glomerulære sone er 17-a-hydroksylase fraværende, men det er en mitokondriell 18-hydroksylase, med deltagelse av hvilken kortikosteron er hydroksylert og deretter dehydrert for å danne en aldehydgruppe i C18. Hovedstimuleringen for syntesen av aldosteron er angiotensin II.

Transport av kortikosteroider.Kortisol i blodplasmaet er i kombinasjon med a-globulintranscortin og i liten mengde i fri form. Syntese av transcortin fortsetter i leveren og stimuleres av østrogen. T1/2 Kortisol er 1,5-2 timer. Ubundet eller gratis kortisol utgjør ca. 8% av det totale hormonet i plasma og er en biologisk aktiv fraksjon. Aldosteron har ikke et bestemt transportprotein, men danner svake bindinger med albumin.

Katabolisme av binyreneforekommer hovedsakelig i leveren. Her finner reaksjoner av hydroksylering, oksidasjon og reduksjon av hormoner sted. Produktene av katabolismen av kortikosteroider (unntatt kortikosteron og aldosteron) utskilles i urinen i form av 17 ketosteroider, som skyldes spaltningen av sidekjeden. Disse produktene av metabolisme utskilles hovedsakelig i form av konjugater med glukuronsyre og svovelsyrer. 17-hydroksy og 17-ketosteroider er også dannet under katabolismen av kjønnshormoner, som har i C17hydroksy- eller keto-grupper. Hos menn utvikles 2/3 av ketosteroider på bekostning av kortikosteroider og 1/3 på bekostning av testosteron (kun 12-17 mg / dag). Hos kvinner dannes 17 ketosteroider hovedsakelig på grunn av kortikosteroider (7-12 mg / dag). Bestemmelsen av 17-ketosteroider i urinen gjør at vi kan estimere både antall glukokortikoider som utskilles av binyrene og funksjonen av binyrene.

Biologiske funksjoner av kortikosteroider De har et bredt spekter av effekter på metabolske prosesser og diskuteres i detalj i de relevante avsnittene. Den viktigste faktoren i virkemekanismen til kortikosteroider er deres interaksjon med spesifikke reseptorer lokalisert i cytosol i cellen eller i kjernen. Reguleringen av intracellulære prosesser under påvirkning av kortikosteroidhormoner manifesteres i en endring i mengden proteiner, vanligvis de viktigste metabolisme-enzymer, ved å regulere transkripsjonen av gener i målceller.

Effekt av glukokortikoider på intermediær metabolisme forbundet med deres evne til å koordinere effektene på forskjellige vev og forskjellige prosesser, både anabole og katabole. Kortisol stimulerer dannelsen av glukose i leveren, øker glukoneogenese og samtidig øker hastigheten på frigjøring av aminosyrer - glukoneogenesesubstrater fra perifert vev. I leveren inducerer kortisol syntesen av aminosyre-katabolisme-enzymer (alaninaminotransferase, trypto-fanpyrrolase og tyrosinamino-transferase og nøkkelenzymet av glukoneogenese, fosfo-enolpyruvat-karbokykinase). I tillegg stimulerer kortisol glykogensyntese i leveren og hemmer glukoseopptaket ved perifert vev. Denne virkningen av kortisol manifesteres hovedsakelig i fasting og insulinmangel. Hos friske mennesker er disse effektene av kortisol avbalansert av insulin. Overdreven mengder kortisol stimulerer lipolyse i ekstremiteter og lipogenese i andre deler av kroppen (ansikt og torso). I tillegg øker glukokortikoider lipolytisk effekt av katecholaminer og veksthormon. Effekten av glukokortikoider på metabolisme av proteiner og nukleinsyrer manifesteres på to måter: i leveren har kortisol hovedsakelig en anabole effekt (stimulerer syntese av proteiner og nukleinsyrer). I muskler, lymfoid og fettvev, hud og bein hemmer kortisol syntesen av proteiner, RNA og DNA og stimulerer nedbrytningen av RNA og proteiner. Ved høye konsentrasjoner undertrykker glukokortikoider immunreaksjoner, forårsaker død av lymfocytter og involusjon av lymfoid vev; hemme den inflammatoriske responsen ved å redusere antall sirkulerende leukocytter, samt å indusere syntesen av lipokortiner, som hemmer fosfolipase A2, og dermed redusere syntesen av inflammatoriske mediatorer - prostaglandiner og leukotriener. Høy konsentrasjon av glukokortikoider forårsaker inhibering av vekst og deling av fibroblaster, samt syntese av kollagen og fibronektin. For hypersekretjon av glukokortikoider er uttining av huden, dårlig sårheling, muskel svakhet og muskelatrofi typisk. Glukokortikoider er involvert i fysiologisk respons på stress forbundet med traumer, infeksjoner eller operasjoner. Katekolaminer er først og fremst involvert i dette svaret, men i mange tilfeller er deltakelsen av glukokortikoider nødvendig for manifestasjonen av deres maksimale aktivitet.

mineralocorticoidstimulere Na + reabsorpsjon i distale innviklede tubuli og samle tubules av nyrene. I tillegg bidrar de til utskillelsen av K +, NH4 + i nyrene, så vel som i andre epitelvev: svettekjertler, tarmslimhinner og spyttkjertler. Hos mennesker er aldosteron det mest aktive mineralokorticoidet.

Endringer i metabolisme i hypo- og hyperfunksjonen av binyrene.Sykdommer i binyrene kan manifestere symptomer på både hypo- og hyperproduksjon av hormoner. De fleste kliniske manifestasjoner av adrenal insuffisiens skyldes mangel på glukokortikoider og mineralokortikoider.

Akutt adrenal insuffisiens er en stor trussel mot livet, da det er ledsaget av dekompensering av alle typer metabolisme og tilpasningsprosesser. Det manifesteres av vaskulær sammenbrudd, alvorlig svakhet, bevissthetstap. Denne tilstanden oppstår på grunn av elektrolytmetabolismen, noe som fører til tap av Na + og Cl - ion i urinen, dehydrering på grunn av tap av ekstracellulær væske, økt K + nivå i blodserumet, i det intercellulære væske og celler, noe som resulterer i at myokardial kontraktilitet kan forstyrres. Forandringen i karbohydratmetabolismen manifesteres i en reduksjon i nivået av sukker i blodet, en reduksjon i tilførselen av glykogen i leveren og skjelettmuskulaturen. Akutt insuffisiens av binyrebarkens funksjon kan være en konsekvens av dekompensering av kroniske sykdommer, og utvikler også hos pasienter som har blitt behandlet i lang tid med glukokortikoid medisiner for ikke-endokrine sykdommer, som smittsomme allergiske sykdommer. Som et resultat av langvarig administrasjon av glukokortikoider undertrykkes funksjonen av hypotalamus-hypofysen-adrenalsystemet, og atrofi av binyrene utvikles. Abrupt avbrytelse av hormonelle legemidler kan ledsages av akutt adrenal insuffisiens (det såkalte "kanselleringssyndromet").

Primær adrenal insuffisiens (Addison sykdom)utvikler seg som resultat av skade på binyrene ved tuberkuløs eller autoimmun prosess. De viktigste kliniske manifestasjoner er uttrykt i vekttap, generell svakhet, tap av appetitt, kvalme, oppkast, nedsatt blodtrykk og hyperpigmentering av huden som er typisk for primær binyrebarksykdom ("bronsykdom"). Årsaken til hyperpigmentering er en økning i produksjonen av POMC, forløperen til ACTH og melanocytstimulerende hormon.

Sekundær adrenal insuffisienskan utvikle seg med ACTH-mangel, som igjen kan skyldes en svulst eller en smittsom lesjon av hypofysen. I sekundær binyrebarksvikt, i motsetning til Addisons sykdom, er det ingen hyperpigmentering.

Med medfødt adrenal hyperplasiforstyrret kortisolsyntese. I 95% av tilfellene avslører denne patologien en defekt av 21-hydroksylase (mindre vanlig 11-hydroksylase). Redusert produksjon av kortisol er ledsaget av en økning i sekretjonen av ACTH, akkumuleringen av mellomprodukter av syntese av kortikosteroider, spesielt androgenforløpere.

Overdreven androgener fører til økt kroppshøyde, tidlig pubertet hos gutter og utvikling av mannlige seksuelle egenskaper hos jenter (adrenogenitalt syndrom).

Med en delvis feil på 21-hydroksylase hos kvinner, kan menstruasjonssyklusen brytes.

Hyperproduksjon av glukokortikoider (hyperkortisolisme) kan skyldes økte nivåer av ACTH i hypofysetumorer (Itsenko-Cushing-sykdom) og svulster i andre celler (bronkier, tymus, bukspyttkjertel) som produserer kortikotropinlignende stoffer eller overdreven syntese av kortisol i hormonaktive svulster i binyrene (Itsenko-Cushing syndromet).

Når hyperkortisme observerte hyperglycemi og redusert glukosetoleranse på grunn av stimulering av glukoneogenesen ( "steroid diabetes"), forbedring av proteinkatabolisme, avtagende muskel, hud tynning, osteoporose, involusjon av lymfoid vev. En merkelig omfordeling av fettavsetninger ("månens ansikt", utstående mage) er karakteristisk. Hypernatremia, hypertensjon, hypokalemi forårsaket noen kortisol mineralkortikoid aktivitet, som er manifestert ved sin izbytke.ttDlya identifisere den primære årsaken til Cushing, foruten bestemmelse av ACTH i blodplasma, bruke tester med høye doser av det syntetiske Glukokortikoid deksametason (strukturell kortisol analog). Deksametason hemmer sekretjonen av ACTH ved en negativ tilbakemeldingsmekanisme. For Itsenko-Cushings sykdom er en reduksjon i konsentrasjonen av kortisol etter bruk av dexametason med mer enn 50% karakteristisk. Manglende respons på administrasjon av dexametason kan indikere tilstedeværelse av en tumor i binyrene eller ekstrahypofysiell sekresjon av ACTH.

128. Regulering av syntese av hormonsekresjon på basis av tilbakemelding.

Opprettholde nivået av hormoner i kroppen gir negativ tilbakemelding mekanismekommunikasjon. Endring av konsentrasjonen av metabolitter i målceller med mekanismen for negativ tilbakemelding undertrykker syntesen av hormoner, som virker på enten endokrine kjertler eller hypothalamus. Syntese og sekresjon av tropiske hormoner undertrykkes av hormoner i perifere periferkjertler. Slike tilbakevendingsløkker opererer i reguleringssystemene for binyrene i binyrene, skjoldbruskkjertelen og kjønnskjertlene.

Ordningen for forholdet mellom regulatorsystemene i kroppen. 1 - hormonsyntese og sekresjon stimuleres av eksterne og interne signaler; 2 - signaler fra nevroner inn i hypothalamus, hvor de stimulerer syntesen og utskillelsen av frigjørende hormoner; 3 - frigjørende hormoner stimulerer (frigjør) eller hemmer (statiner) syntese og utskillelse av triple hormoner. Hypofyse; 4 - trippelhormoner stimulerer syntesen og utskillelsen av hormoner i perifere endokrine kjertler; 5 - hormoner i endokrine kjertler inn i blodet og interagere med målceller; 6 - endringer i konsentrasjonen av metabolitter i målceller ved hjelp av mekanismen for negativ tilbakemelding undertrykker syntese av hormoner i endokrine kjertler og hypothalamus; 7 - syntese og sekresjon av triple hormoner undertrykkes av hormoner i endokrine kjertler; ⊕ - stimulering av syntesen og utskillelsen av hormoner; ⊝ - undertrykkelse av syntesen og utskillelsen av hormoner (negativ tilbakemelding).

129. Kjønnshormoner: struktur, effekt på stoffskiftet og funksjonen hos kjønnene, livmor og brystkjertler.

Kjønnshormoner - hormoner av steroid natur som bestemmer hos mennesker og dyr seksuell differensiering i embryonal perioden, arten av sekundære seksuelle egenskaper, den funksjonelle aktiviteten til reproduktive systemet og dannelsen av spesifikke atferdsreaksjoner. De påvirker mange prosesser av mellommetabolisme, vannsalt-metabolisme, samt tilstanden til tilpasningssystemene i kroppen. Kjønnshormoner inkluderer androgener, østrogener og progestiner.

androgener - mannlige kjønnshormoner, androstanderivater, syntetisert hovedsakelig i testiklene; en viss mengde androgener dannes i binyrene og eggstokkene. Den mest aktive androgen testosteron i sin kjemiske struktur er en steroid. Androgenbiosyntese er en serie på suksessive enzymatiske kolesterolkonverteringer. Den viktigste fysiologiske regulatoren for androgen-sekresjon er det luteiniserende hormon som interagerer med bestemte cytoreceptorer. Androgener med en ketogruppe (CO-gruppe) ved C17 kombineres i en gruppe av 17-ketosteroider. I leveren er androgener konjugert med svovelsyre eller glukuronsyrer, og danner konjugater (parrede forbindelser) som utskilles i urinen. I blodet finnes de i form av komplekser med lipoproteiner, delvis i form av frie glukuronider eller sulfater. Testosteron er produsert i testikler, eggstokkene og binyrene. I testiklene produseres det hovedsakelig av Leydig-celler, i eggstokkene av theca-celler av eggstokkfollikler, så vel som i interstitusjonsvevet i cortexen. En voksen mann produserer 4-7 mgtestosteron per dag, med ca. 0,5 mg i binyrene. Ovariene og binyrene til en voksen kvinne produserer omtrent 0,5 mg testosteron per dag. Hoveddelen av testosteron som sirkulerer i blodet, er i form av et kompleks med et spesifikt transportprotein - testosteronestradiolbindende globulin (TESG). Testosteron assosiert med TESG er ikke utsatt for metabolske transformasjoner. Binding av testosteron til TESG er en av faktorene som bestemmer hastigheten av dets metabolske clearance. De metabolske transformasjonene av testosteron utføres i leveren, nyrene, tarmene, lungene, huden og andre organer. Et spesielt sted i stoffskiftet tilhører transformasjoner i målvev. Den metabolske omdannelsen av testosteron i målvev er preget av en 5a-reduktasereaksjon, noe som resulterer i dannelsen av 5a-dihydrotestosteron. Denne prosessen er et nødvendig skritt i testosterons biologiske virkning, siden det er 5a-dihydroforma som binder til reseptorer av målvev, 5a-dihydrotestosteron har en større androgen aktivitet enn testosteron, og derfor vurderer enkelte forskere testosteron som prohormon. Den biologiske effekten av testosteron er mest spesifikk i målvev, hvor den selektive akkumuleringen oppstår. Testosteron-reseptorer er funnet i celler av sædkanaler, i epididymis, prostata, sædblære, hypothalamus, livmor, eggstokkfollikler ved visse trinn i deres utvikling. Androgene aktivitet av testosteron som er vist i livmoren når han dekretiruemy testikler føtalt gir seksuell differensiering av hypothalamus, så vel som dannelsen av indre og ytre kjønnsorganer av hanntype. Under puberteten, under påvirkning av testosteron, oppstår dannelsen av kjønnsorganer og utviklingen av sekundære seksuelle egenskaper. I reproduktive perioden stimulerer testosteron visse stadier av spermatogenese og støtter også seksuell aktivitet. I den kvinnelige kroppen har testosteron en spesifikk effekt på biosyntese i livmorcellene, og påvirker også utviklingen av ovariefollikler. Testosteron har en uttalt anabole effekt assosiert med stimuleringen av proteinsyntese, som manifesteres under dannelsen av fenotypen. En reduksjon av sekresjonen i hannkroppen under hypogonadisme påvirker dannelsen av de ytre kjønnsorganene, utviklingen av sekundære seksuelle egenskaper og spermatogenese. De kliniske symptomene på hypogonadisme er i stor grad bestemt av graden av mangel på testosteronproduksjon og stadium av ontogenese hvor denne lidelsen oppstod. Hos kvinner, testosteron sekresjon øket binyrene (adrenal-syndrom, virilizing adrenal tumorer) eller ovariektomisert (virilizing ovarietumorer, eggstokker sclerocystic) fører til forstyrrelse generativ ovarial funksjon, så vel som virilisering.

østrogener er avledet fra estrana, C18-steroider med en aromatisk syklus, en fenolisk hydroksylgruppe ved C3 og ketogruppe eller hydroksyl ved C17. Østrogenbiosyntese som en biokjemisk prosess er aromatiseringen av C19-steroider katalysert av et kompleks av enzymer lokalisert i mikrosomer. Hos kvinner i fertil alder syntetiseres flertallet av østrogener i eggstokken som inneholder en modningsfollikkel eller corpus luteum. Syntesen av østrogener i follikkelen bestemmes av samspillet mellom to steroidproducerende strukturer av det granulære lag og cellene. Dessuten, i sistnevnte, utføres syntesen av C under regulatorisk påvirkning av luteiniserende hormon19-steroider - androgener som beveger seg inn i cellene i det granulære laget, hvor prosessen med deres enzymatiske aromatisering og omdannelse til østrogener under kontroll av follikkelstimulerende hormon. Syntese av østrogen i den modne follikel er en av hovedfaktorene som bestemmer funksjonen til hypofyse-ovariesystemet, siden Økningen i blodkonsentrasjonen av østrogen i fase forårsaker vekst av preovulatorisk follikkel og frigjøring av luteiniserende follikelstimulerende hormoner som er nødvendige for å fullføre prosessen med modning og eggløsning sekundær follikkelen. Estrogenbiosyntese ved aromatisering C19-Steroider forekommer ikke bare i steroidproducerende endokrine kjertler, men også i mange vev i kroppen (fettvev, muskler, lever, nyrer, etc.). I blodet finnes østrogener hovedsakelig i form av komplekser med transportproteiner. Dannelsen av slike komplekser er en av faktorene som regulerer den biologiske aktiviteten og intensiteten av østrogenmetabolisme. Hovedretningen av østrogenmetabolisme er hydroksyleringen av steroidkjernen av deres molekyler i forskjellige posisjoner. En rekke faktorer påvirker retningen av østrogen metabolisme. Så, intensitet C16-Hydroksylering øker med økende kroppsvekt, leverdysfunksjon, reduserer konsentrasjonen av skjoldbruskhormoner i blodet. Østrogen metabolisme forekommer i målorganer, nyrer, hud, erytrocytter, etc., men leveren spiller en sentral rolle i denne prosessen. Østrogener, som sirkulerer i leveren, metaboliseres i det og med galle inn i mage-tarmkanalen. I denne delen av østrogenet absorberes tilbake i blodet, som blir reaktivert. I leveren dannes vannoppløselige østrogenkonjugater og deres metabolitter med glukuronsyre og svovelsyrer. Den enterohepatiske syklusen og prosessene for aktivering - inaktivering av østrogener er mekanismene som regulerer utveksling og eliminering fra kroppen. Brudd på disse mekanismene forklarer utseendet av hyperestrogenisme hos menn med levercirrhose. Østrogener og deres metabolitter utskilles i urinen og avføringen. Den fysiologiske effekten av østrogener bestemmes av deres interaksjon med målcelle-reseptorer. Estrogen-kompetente cellereceptorer har ulik affinitet for forskjellige naturlige og syntetiske østrogener. Dermed er bindingen av østradiol høyere enn synestrol (heksestradol), østron og østriol (i avtagende rekkefølge), som tilsvarer den økologiske biologisk aktivitet med hensyn til målceller. Østrogenes viktigste biologiske effekt er deres effekt på de kvinnelige kjønnsorganernes dannelse og funksjon. Østrogener forårsaker en økning i uterusen på grunn av veksten av myometriumstrom og endometrium, vaskularisering av endometrium og vekst av kjertlene utføres under påvirkning av østrogener. Under menstruasjonssyklusen oppstår morfologiske forandringer i livmorsslimhinnen og vaginal epitel under påvirkning av varierende nivåer av østrogenutspresjon. Noen viktige stadier av ovariesyklusen er under kontroll av østrogener: de påvirker differensielt sensitiviteten til cellene i det granulære laget og cellene til luteiniserende og follikkelstimulerende hormoner. Østrogener er involvert i dannelsen av sekundære seksuelle egenskaper, har en modulerende effekt på ulike strukturer av hypothalamus, som spesielt reflekteres i dannelsen av spesifikk seksuell oppførsel. En viktig rolle er spilt av østrogener i reguleringen av funksjonen av brystkjertlene også på fettmetabolismen, metabolisme i beinvev og hud og systemet med mononukleære fagocytter.

Gestagener. Den gule kroppen av eggstokken, adrenal cortex, testikler og placenta syntetiserer steroidhormon progesteron, som tilhører C21 steroider. Dannelsen av progesteron i eggstokkene utenfor graviditeten reguleres av luteiniserende hormon, og under graviditet av choriongonadotropin. Virkningsmekanismen av progesteron er den samme som for alle steroidhormoner. Dette hormonet interagerer med spesifikke cytoplasmatiske proteinreceptorer, danner et kompleks som overføres til cellekjernen og aktiverer visse kromatinstrukturer. Som et resultat blir syntesen av spesifikke proteiner stimulert og den funksjonelle tilstanden til målorganer endres. Progesteron er involvert i reguleringen av cyklisk transformasjon av endometrium. Under sin påvirkning skjer sekretorisk transformasjon av endometrium i den luteale fasen av menstruasjonssyklusen, samt funksjonelle endringer i egglederørene, vagina og epitel av brystkjertlene. En av de viktigste fysiologiske funksjonene til progesteron er inhiberingen av mytriums kontraktile funksjon, spesielt under graviditeten. Redusert sekresjon av progesteron av corpus luteum (ut av svangerskapet) fører til mangel på lutealfasen i menstruasjonssyklusen og til utilstrekkelig sekretorisk transformasjon av endometrium.

130. Veksthormon, struktur, funksjon.

Veksthormon (somatotropin) - peptidhormon dannes i de somatotropiske celler av adenohypofysen. HG-molekylet består av 191 aminosyrerester (åtte rester mindre enn i prolactinmolekylet) og, i motsetning til prolaktin, inneholder ikke tre, men to intramolekylære disulfidbroer

Veksthormon kalles somatotropin for det faktum at hos barn og ungdom, så vel som unge mennesker som ikke har lukket vekstsoner i beinene, forårsaker det en markant akselerasjon av lineær (lengde) vekst, hovedsakelig på grunn av veksten av de lange rørformede beinene i ekstremiteter. Somatotropin har en kraftig anabolsk og anti-katabolisk effekt, forsterker proteinsyntese og hemmer dets sammenbrudd, og bidrar også til å redusere avsetningen av subkutan fett, øke fettforbrenningen og øke forholdet mellom muskel og fett. I tillegg er somatotropin involvert i regulering av karbohydratmetabolismen - det gir en markant økning i blodsukkernivået og er en av de motinsulære hormonene, insulinantagonister for virkningen på karbohydratmetabolismen. Det beskriver også dens effekt på bukspyttkjertelcelleceller, en immunostimulerende effekt, økt kalsiumabsorpsjon av beinvev, etc. Mange av virkningen av veksthormon er direkte, men en signifikant del av dens effekter medieres av insulinlignende vekstfaktorer.

131. Metabolisme av endogene og fremmede giftige stoffer: mikrosomal oksidasjonsreaksjoner og konjugeringsreaksjoner med glutation, glukuronsyre, svovelsyre.

Nøytralisering av de fleste xenobiotika skjer ved kjemisk modifikasjon og fortsetter i 2 faser. Som et resultat av denne serien av reaksjoner blir xenobiotika mer hydrofile og utskilles i urinen. Stoffer som er mer hydrofobe eller har høy molekylvekt (> 300 kD) utskilles hyppigere i tarmen med galle og fjernes deretter med avføring. Systemet med nøytralisering inkluderer et bredt spekter av enzymer, under handlingen som nesten alle xenobiotiske kan modifiseres. Mikrosomale enzymer katalyserer reaksjonene av C-hydroksylering, N-hydroksylering, O-, N-, S-dealkylering, oksydativ deaminering, sulfooksidering og epoksidering. I membranene til ER er nesten alle vev lokalisert mikrosomal oksidasjonssystem (monooxygenase oksidasjon). I forsøket, når ER er frigjort fra cellene, bryter membranen opp i deler, hver av dem danner en lukket vesikkel, mikrosomet, derav navnet mikrosomal oksidasjon. Dette systemet gir den første fasen av nøytralisering av de fleste hydrofobe stoffer. Enzymer av nyrene, lungene, huden og mage-tarmkanalen kan være involvert i stoffskifte av xenobiotika, men de er mest aktive i leveren. Gruppen av mikrosomale enzymer inkluderer spesifikke oksidaser, forskjellige hydrolaser og konjugeringsenzymer. Den andre fasen er konjugeringsreaksjonen, som et resultat av hvilken den fremmede substansen modifisert av enzymets syshemmer av ER er assosiert med endogene substrater - glukuronsyre, svovelsyre, glycin, glutation. Det resulterende konjugatet fjernes fra kroppen.

Mikrosomal oksidasjon.Mikrosomale oksidaser er enzymer lokalisert i membranene i en jevn ER, som fungerer i kombinasjon med to ekstrakondriale CPE. Enzymer som katalyserer reduksjonen av et atom i molekylet O2 med dannelse av vann og inkludering av et annet oksygenatom i den oksyderte substans, kalt mikrosomale oksidaser med blandet funksjon eller mikrosomal monooxygenaser. Monooxygenase-oksidasjon studeres vanligvis ved bruk av mikrosompreparater.

De viktigste mikrosomale enzymer elektroniske transportkretser. Mikrosomal sisgema inneholder ikke cytosoloppløselige proteinkomponenter, alle enzymer er membranproteiner hvis aktive sentre er lokalisert på den cytoplasmatiske overflaten av ER. Sisgema inneholder flere proteiner som utgjør elektrontransportkjeden (CPE). Det er to slike kjeder i ER, den første består av to enzymer - NADPH-P450 reduktase og cytokrom P450, den andre inneholder enzymet NADH-cytokrom-b5 reduktase, cytokrom b5 og et annet enzym er stearoyl-CoA desaturase.

Elektrontransportkrets - NADPH-P450 reduktase - cytokrom P450. I de fleste tilfeller er elektrondonoren (e) for denne kjeden NADPH, oksidert av NADPH-P450 reduktase. Enzymet som en protesgruppe inneholder 2 koenzymer - flavivainedi-nukleotid (FAD) og flavinmononukleotid (FMN). Protoner og elektroner fra NADPH overføres sekvensielt til koenzymerne NADPH-P450 reduktase. Resirkulert FMN (FMNH2) oksydert av cytokrom P450

Cytokrom P450 - hemoprotein, inneholder protesemidruppe og har bindingssteder for oksygen og substrat (xenobiotika). Navn cytokrom P450 indikerer at maksimal absorpsjon av komplekset av cytokrom P450 ligger i området 450 nm. Oksyderbart substrat (elektrondonor) for NADH-cytokrom b5 -reduktase - NADH (se diagram over). Protoner og elektroner fra NADH overføring til FAD-coenzymreduktase, neste elektronacceptor er Fe 3+ cytokrom b5. Cytokrom b5 i noen tilfeller kan det være en elektrondonor (e) for cytokrom P450 eller for stearoyl-CoA desaturase, som katalyserer dannelsen av dobbeltbindinger i fettsyrer, overfører elektroner til oksygen for å danne vann.

NADH-cytokrom b5 reduktase -to domeneproteiner. Det kuleformede cytosoliske domenet binder en protesegruppe - koenzym FAD, og ​​en enkelt hydrofob "hale" forankrer protein i membranen.

Cytokrom b5- heme-holdig protein, som har et domene lokalisert på overflaten av ER-membranen, og en kort "forankret" i det lipid-dobbeltlags spiralformede domenet.

NADH-cytokrom b5 -reduktase og cytokrom b5, å være "forankret" proteiner, er de ikke fastsatt strengt på visse deler av ER-membranen og kan derfor endre lokaliseringen.

Cytokrom P Funksjon450. Det er kjent at molekylært oksygen i trippeltilstanden er inert og ikke i stand til å interagere med organiske forbindelser. For å gjøre oksygenreaktiv, er det nødvendig å omdanne det til singlet ved hjelp av enzymsystemer for reduksjon. Disse inkluderer monoksygenasesystem som inneholder cytokrom P450. Binding i det aktive nettstedet til cytokrom P450 lipofil substans RH og oksygenmolekyler øker enzymets oksidative aktivitet. Ett oksygenatom tar 2 e og går inn i form O 2-. Elektrondonor er NADPH, som oksyderes av NADPH-cytokrom P450 reduktase. О 2-interagerer med protoner: О 2- + 2N + → Н2Å, og vann dannes. Det andre atom av oksygenmolekylet er inkorporert i substratet RH, som danner hydroksylgruppen av substansen R-OH. Den totale ekvation for reaksjonen av hydroksylering av et stoff RH ved mikrosomal oksidasjonsenzymer:

RH + O2 + NADPH + H + → ROH + H2O + NADP +.

Substrates P450 Det kan være mange hydrofobe substanser av både eksogene (narkotika, xenobiotika) og endogene (steroider, fettsyrer, etc.) opprinnelse. Som et resultat av den første fasen av nøytralisering som involverer cytokrom P450 Det er en modifisering av stoffer med dannelse av funksjonelle grupper som øker oppløseligheten av den hydrofobe forbindelsen. Som et resultat av modifikasjonen kan molekylet miste sin biologiske aktivitet eller til og med danne en mer aktiv forbindelse enn stoffet hvorfra den ble dannet.

Egenskaper for det mikrosomale oksidasjonssystemet. De viktigste egenskapene til mikrosomale oksidasjonsenzymer er: Bred substratspecifikitet, som gjør det mulig å nøytralisere et bredt utvalg av stoffer ved struktur og aktivitetsregulering av induksjonsmekanismen.

Deltakelse av overføringer i konjugasjonsreaksjoner.Alle enzymer som virker i den andre fasen av xenobiotisk avgiftning, klassifiseres som transferaser. De er preget av bred substrat-spesifisitet.

Udp glukuronyltransferase

Lokalisert hovedsakelig i ER-uridin-difosfat (UDP) -glukuronyltransferase, bind resten av glukuronsyre til molekylet av stoffet dannet under mikrosomal oksidasjon.

Generelt er reaksjonen med deltagelse av UDP-glukuronyltransferase skrevet som:

sulfotransferaseaktivitet

Cytoplasmiske sulfotransferaser katalyserer konjugeringsreaksjonen, under hvilken resten av svovelsyre (-SO3H) fra 3'-fosfadenadenin-5'-fosfosulfat (FAPS) er festet til fenoler, alkoholer eller aminosyrer. Reaksjonen som involverer sulfotransferase i generell form er skrevet som følger:

ROH + FAF-SO3H = RO-SO3H + FAF.

Enzymer sulfotransferase og UDP-glukuronyltransferase er involvert i nøytralisering av xenobiotika, inaktivering av legemidler og endogene biologisk aktive forbindelser.

Glutathion Transferase

Et spesielt sted blant enzymer involvert i nøytralisering av xenobiotika, inaktivering av normale metabolitter, legemidler, ta glutationtransferase (GT). Glutathiontransferase virker i alle vev og spiller en viktig rolle ved inaktivering av egne metabolitter: Noen steroidhormoner, prostaglandiner, bilirubin, gallsyrer og POL-produkter. Mange isoformer av GT er kjent for å ha forskjellige substratspecifikiteter. I cellen er HT hovedsakelig lokalisert i cytosolen, men det finnes varianter av enzymer i kjernen og mitokondriene. GT krever glutation (GSH) til arbeid.

glutation - Glu-Cis-Gly tripeptid (glutaminsyrerest er festet til cystein ved en karboksylgruppe av radikalet).

HT har bred spesifisitet for substrater, det totale antall som overstiger 3000 HT-bindings mange hydrofobe substanser og inaktivere dem, men den kjemiske modifikasjon som involverer glugationa eksponert bare slike som har en polar gruppe. Dvs. substratene er stoffer som på den ene side har et elektrofilt senter (for eksempel en OH-gruppe) og på den annen side hydrofobe soner. Nøytralisering, dvs. kjemisk modifikasjon av xenobiotika med deltakelse av GT kan utføres på tre forskjellige måter:

  • ved konjugering av substrat R med glutation (GSH):

R + GSH → GSRH,

  • som et resultat av nukleofil substitusjon:

RX + GSH → GSR + HX,

  • utvinning av organiske peroksider til alkoholer:

R-HC-O-OH + 2 GSH → R-HC-OH + GSSG + H2O

Systemet med nøytralisering som involverer GT og glutation spiller en unik rolle i dannelsen av kroppens motstand mot ulike påvirkninger og er den viktigste beskyttelsesmekanismen til cellen. I løpet av biotransformasjonen av noen xenobiotika under virkningen av HT dannes tioetere (RSG-konjugater), som deretter omdannes til merkaptaner, blant hvilke toksiske produkter blir funnet. Men GSH-konjugater med de fleste xenobiotika er mindre reaktive og mer hydrofile enn de opprinnelige stoffene, og dermed mindre giftige og lettere å bli fjernet fra kroppen. GT med sine hydrofobiske sentre kan ikke-kovalent binde en stor mengde lipofile forbindelser (fysisk nøytralisering), forhindre deres innføring i lipidlaget av membranene og forstyrrelse av cellefunksjonene. Derfor kalles HT noen ganger intracellulært albumin. GT kan kovalent binde xenobiotika, som er sterke elektrolytter. Tilsetningen av slike stoffer er "selvmord" for HT, men en ekstra beskyttelsesmekanisme for cellen.

132. Metallothionein og nøytralisering av tungmetallioner. Varmestøtproteiner.

metallothionein - lite, cystein-beriket protein i stand til å binde divalente metaller. Metallothioneins rolle er å regulere konsentrasjonen av sporstoffer som sink og kobber i cellen, samt å binde giftige tungmetaller som kadmium og kvikksølv på grunn av evnen til å danne chelatforbindelser med tungmetallioner. Forgiftning av kroppens celler med tungmetaller ledsages av akkumulering av metallothionein på grunn av økt transkripsjon av genet (i cellekulturer, tilfeller av amplifisering av dette genet, bestemmelse av deres motstand mot forgiftninger, er beskrevet). Pattedyrgenomet inneholder flere gener for metallothionein, som avviger i deres egenart av regulering.

Varmestøtproteiner er en klasse av funksjonelt liknende proteiner, hvor uttrykket øker med økende temperatur eller under andre stressfulle betingelser i cellen. Økt ekspresjon av gener som koder for varmestøtproteiner reguleres ved transkripsjonstrinnet. Den ekstreme forsterkningen av uttrykket av gener som koder for varmestøtproteiner, er en del av den cellulære responsen på varmestøt og er hovedsakelig forårsaket av varslingsfaktor (HSF). Varmestøtproteiner finnes i celler fra nesten alle levende organismer, fra bakterier til mennesker. Høye nivåer av varmesjokkproteiner i cellen ble observert etter eksponering for forskjellige stressfaktorer - infeksjoner, inflammatoriske prosesser, ytre påvirkninger toksiner (etanol, arsen, tungmetaller), ved ultrafiolett bestråling, sult, hypoksi, nitrogen mangel (i planter) eller mangel på vann. Varme sjokkproteiner kalles stressproteiner, siden en økning i uttrykket av de tilsvarende gener ofte observeres som respons på stress.

Den eksakte mekanismen ved hvilken varmesjokk aktiverer ekspresjonen av varmeskokproteingener er ikke klart. Noen studier tyder imidlertid på at varmestøtproteiner aktiveres ved feil foldet eller skadet protein.

anstand.Varmestøtproteiner virker som intracellulære chaperoner for andre proteiner. Varmestøtproteiner spiller en viktig rolle i protein-protein-interaksjoner, for eksempel ved folding og montering av komplekse proteiner, forhindrer uønsket proteinaggregering. Varmestøtproteiner stabiliserer delvis foldede proteiner og letter transporten gjennom membranene inne i cellen. Noen varmechokproteiner uttrykkes i små eller moderate mengder i alle celletyper av alle levende organismer, siden de spiller en nøkkelrolle i eksistensen av proteiner.

Intracellulære funksjoner.Varmestøtproteiner er tilstede i cellene og under ikke-stressbetingelser, som om man ser proteiner i cellen. Varmestøtproteiner disponerer gamle proteiner i sammensetningen av proteasomerene og bidrar til å krølle korrekt syntetiserte proteiner.

Kardiovaskulær system. Tilsynelatende spiller varmestøtproteiner en viktig rolle i kardiovaskulærsystemet. For varmestøtproteiner er hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 og alpha-B-crystallin, aktiviteten til kardiovaskulærsystemet vist. Hsp90 binder endotelialt syntetase nitrogenoksid og guanylatcyklase, som igjen er involvert i avslappning av blodkar. I signaltransduksjonssystemet ved bruk av nitrogenoksyd fosforylerer proteinkinas G det lille varmestokkproteinet, hsp20, som er involvert i avspenning av glatte muskler. Hsp20 ser ut til å spille en viktig rolle i utviklingen av glatte muskler og forhindrer trombocytaggregasjon, forhindrer apoptose etter iskemisk slagtilfelle, og er også viktig i funksjonen av skjelettmuskulatur og muskelrespons på insulin. Hsp27 er det viktigste fosfoproteinet i muskelkontraksjon.

Immunitet. Ekstracellulære og plasmamembranrelaterte varmestøtproteiner, og spesielt Hsp70, er involvert i binding og presentasjon av antigener.

133. Oksygen toksisitet: dannelsen av reaktive oksygenarter (superoksidanion, hydrogenperoksid, hydroksylradikal).

Oksygen, nødvendig for kroppen å fungere CPE og mange

Du Kan Gjerne Pro Hormoner